Depois de Las Vegas e Miami, agora é hora de conhecer como funciona o departamento de investigações criminais na Grande Maçã. Seja bem-vindo à cidade de Nova York. Aqui, em meio aos seus impressionantes arranha-céus, quem comanda a equipe de CSI é o detetive Mac Taylor (Gary Sinise), um homem que veio de uma condecorada carreira militar e que, exatamente como NY, nunca dorme. Depois da morte de sua esposa nos atentados de 11 de setembro, Taylor se dedica de corpo e alma ao trabalho, guiando seu time pela teoria da física quântica que afirma: "tudo está conectado". Assim, Taylor e os agentes Stella Bonasera (Melina Kanakaredes), Danny Messer (Carmine Giovanazzo), Aiden Burden (Vanessa Ferlito) e Don Flack (Eddie Cahill) usam todos os mais avançados métodos de investigação para descobrir não apenas "como", mas também o "porquê".