1º de agosto de 1969. Três cartas diferentes chegam aos jornais San Francisco Chronicle, San Francisco Examiner e Vallejo Times-Herald, enviadas pelo mesmo remetente. A carta enviada ao Chronicle trazia a confissão de um assassino, dando detalhes da morte de 3 pessoas e da tentativa de homicídio de outra, com informações que apenas a polícia e o assassino poderiam saber. As três cartas formavam um código que supostamente revelaria sua identidade ao ser decifrado. O assassino exigia que as cartas fossem publicadas, caso contrário mais pessoas morreriam. Um casal de Salinas consegue decodificar a mensagem, mas é Robert Graysmith (Jake Gyllenhaal), um tímido cartunista editorial, que descobre sua intenção oculta: uma referência ao filme Zaroff, o Caçador de Vidas (1932). Os assassinatos e as cartas se sucedem, provocando pânico na população de San Francisco.
A situação faz com que os detetives David Toschi (Mark Ruffalo) e William Armstrong (Anthony Edwards) e o repórter Paul Avery (Robert Downey Jr.), que trabalham no caso, tornem-se celebridades instantâneas. Graysmith, que trabalha no mesmo jornal de Avery, apenas ajuda quando lhe é permitido. Mas o Zodíaco, como o assassino era chamado, estava sempre um passo a frente.